上古洪荒时代，轩辕黄帝与蚩尤之间展开一场声势浩大的战争！蚩尤为统霸天下，不惜将灵魂出卖给妖魔魑魅。战争中父母双亡的孤儿星虎被林中老虎抚养长大，与善良的女孩燕儿互生爱慕，村长破天受魑魅蛊惑，意欲横刀夺爱。燕儿为救星虎而死，星虎邪火攻心！神农氏与玉兔化成的爱徒雪怜及时赶到，将星虎带回药王仙山医治。星虎为拯救即将到来的末世危劫，接下封印着十二生肖真身的神器“十二药叉”，带着涉世未深的雪怜，茫然踏上寻找十二生肖转世之人的救世路途。为寻生肖，先要集齐地水火风四大有缘人，两人一路来到了树上之城凤凰城，历经妖魔血蜥蜴等劫难，方才寻到了睿智但多情自恋的米俊非，和古灵精怪的孩子王小鱼儿，并获开启药叉神力的“天缺玉盘”。星虎更是被玉盘神力带到遥远的贺兰荒原，历经曲折寻得羊生肖转世之人芷莘。不料邪魔魑魅紧随其后，利用人类的贪婪、仇恨、嫉妒等欲望将他们化为黄金魔、毒妖、乌发魔等恐怖妖魔以图迫害，星虎等人危机重重！途中，一个名为灵姬的神秘女子突然出现，亦正亦邪的她，长相竟酷似星虎旧日所爱燕儿！星虎不顾米俊非和雪怜等人阻拦，执意携她同行。 星虎等四人借玉盘神力流转时空之中，历经琉璃遍地华美异常的琉璃国，国人全长着三只眼睛的三目国，男人全是半人半马之身的乌斯国等神奇异乡，苦苦寻找隐藏其中的生肖转世之人。