蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化到人间修行，邂逅了临安城行医的大夫许仙（于朦胧 饰）。起初，白素贞觉得许仙是江湖骗子，便与他比试，看谁先治好长生母亲的病。很快，白素贞发现长生母亲中了蛇毒，顺着这条线索，她遇到了同样在人间修炼的青蛇精小青（肖燕 饰），二人先是不打不相识，最后消除误会结为姐妹。 临安城接连发生孩童失踪事件，和尚法海（裴子添 饰）察觉是妖精作祟，便前往临安捉妖。法海将怀疑对象锁定在白素贞和小青身上，对她们诸多刁难。最后大家才发现，这一切都是蜈蚣精所为，青白二人协助法海将蜈蚣精捉拿归案。