故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）爱女（朱亚娜 饰）病重，被宫里太医王天和（杜雨露 饰）判定为绝症。靖王爷病急乱投医，找来沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰），没想到喜来乐用奇招救活了格格。喜来乐本想与世无争，无意留在京城这个是非之地，可靖王爷设计将他留下，还把他全家和沧州的“一笑堂”都搬到京城。自此，一向目中无人的王太医与喜来乐结下仇怨，多次暗害喜来乐。但喜来乐命大，每次都能躲过暗算，还凭借自创的偏方怪招在京城获“神医”之名。为让喜来乐安心留下，靖王爷把他在沧州的老相好、寡妇赛西施（沈傲君 饰）及她的“食为天”餐馆，搬到“一笑堂”对面。喜来乐那爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就厉害，赛西施的到来让全家闹得鸡犬不宁。随着喜来乐名气渐大，连皇帝和慈禧都对他赏识有加，王太医则变本加厉……