日本封建时期，一个充满阴谋和欺骗的危险时期，兽兵卫是一个孤独的四处游荡没有主人的日本武士，他为金钱或者特殊的原因去杀人，他高超的武艺使他生活得很好，但是有一个可怕的推翻政府的阴谋将他卷入其中......一个风雨交加的晚上，一群神秘的人策马驰向下田村方向，之后下田村便爆发了瘟疫，所有人都神秘的死亡了。望月藩藩主得知此事封锁了通往下田村一切道路，并派出甲贺组忍者前往调查，不料甲贺组在半路遭到一个能将自己身体岩石化的大汉袭击全灭，担任试毒任务的女忍者阳炎也被大汉捉住并带到一个破庙欲行非礼。关键时刻一个浪人模样的剑客牙神兽兵卫出现，刺瞎大汉一只眼睛，救走了阳炎。兽兵卫没想到这一举动给自己惹下了大麻烦，那个大汉是鬼门众八将之一的铁斋，报仇心切的铁斋伏击了兽兵卫，兽兵卫对铁斋刀枪不入的身体无计可施。相持中铁斋的身体开始崩溃，原来阳炎因为长期担任试毒工作，体内含有剧毒，男人只要与她有了亲密接触就会中毒。铁斋刀枪不入的身体因此被破，一场血斗后兽兵卫终于杀死铁斋。这时一个自称幕府公仪（密探）的小老头浊庵出现在兽兵卫面前，将事件内幕透露给兽兵卫。原来丰臣残余势力的黑暗将军为颠覆德川幕府，与16藩暗结密约，私自开采黄金以购买西洋枪支推翻德川幕府，并雇佣鬼门众为之效力。幕府公仪为调查此事派出密探，却被鬼门众截杀，只剩下浊庵一个。诡计多端的浊庵用下毒威胁本不想惹麻烦的兽兵卫帮助自己，而兽兵卫了解到鬼门众首领就是自己5年前在山城藩时杀死的忍者组首领冰室玄马后，也决心弄清实情。加上为了报仇和独立完成望月藩主交给甲贺组任务的阳炎，三人一起向下田村出发了。接下来的战斗中他们遇到了各种离奇古怪的鬼门众敌人，使用幻术和毒蛇的红里、擅长爆破术的石榴、瞎眼剑士梦十郎，将毒蜂养在自己背上的虫藏、能隐藏在影子里并操纵失去知觉的人、能放电的百合丸。一场场血拼下来，三人终于进入下田村，并发现瘟疫是人为投毒所致，鬼门众为带走藏在下田村的16藩私采的黄金，毒杀全村人并制造了瘟疫的假象，使别人不敢靠近，以便装运黄金。阳炎向望月藩主放出信鸽请求派兵支援，没想到真的藩主早已被杀，冰室玄马假扮藩主刺杀了阳炎，最后阳炎向兽兵卫表白心意后死在他怀里。悲愤的兽兵卫潜上装运黄金的大船并纵火烧了整条船。最后兽兵卫和冰室玄马这对死敌在燃烧的船舱中决斗，冰室玄马由于有不死之术被斩开就能自动愈合，最后兽兵卫将他打进熔化的金水中，让他和所有黄金一起沉入了海底。