夏洛克·福尔摩斯 (约翰·李·米勒饰)曾是英国伦敦警察厅 ( 苏格兰场 )的著名侦探,大名响彻 英伦三岛。性格怪癖的他因为药物上瘾问题,被他的父亲莫兰德·福尔摩斯 ( 约翰·诺伯 饰)送到机构强制戒毒,机智的福尔摩斯逃出机构后辗转来到纽约。福尔摩斯在纽约的 布鲁克林安顿下来,他的父亲得知后,便雇佣了三年前曾因医疗事故而放弃了医师职业的琼恩·华生医生 ( 刘玉玲 饰)来担任福尔摩斯的私人康复助理。福尔摩斯很快发现华生并非一无是处,相反,她的医学特长对他的帮助很大。而华生也意识到,她天生就是当侦探的材料。在纽约警察局任职的警监托马斯·格雷森 ( 艾丹·奎因 饰)在 9·11事件之后曾和福尔摩斯一同工作过一段时间,对他破案的能力印象深刻,当得知福尔摩斯来到纽约之后,便邀请他担任纽约警察局的刑事案件顾问 。艾琳·艾德勒/莫里亚蒂 ( 娜塔莉·多默尔 饰)被警方逮捕,福尔摩斯的生活恢复平静。一转眼,一个夏天过去了。得知伦敦警察厅巡官莱斯特雷德有难,福尔摩斯决定亲自前往伦敦帮助老朋友调查一起旧案。并非每个人都愿意看到福尔摩斯归来,他的兄弟麦考夫·福尔摩斯 ( 瑞斯·伊凡斯 饰)尤其不愿意见他。事实上,他们已经有好几年没有说过话了。福尔摩斯从来没有对任何人提起麦考夫,华生甚至不知道他还有个兄弟!而福尔摩斯怀疑华生想通过亲近麦考夫来套取自己小时候的秘密 。八个月后,“单飞”的华生有了自己的公寓,有了一个稳定的男友,还干起了私人调查员的工作。吉娜·格雷森扮演的客座角色与华生承办的一起案件有关。当福尔摩斯突然回归时,华生感觉非常尴尬。福尔摩斯当初离开纽约时没有和华生正式道别,更何况他这次还带回来一个小徒弟凯蒂·温特尔 ( 奥菲利亚·拉维邦德 饰),她比华生更强悍、更谨慎 。夏洛克·福尔摩斯的药物成瘾的根源来自他的内心,在自己和华生医生的努力下,他暂时摆脱了毒品。可是,问题并没有消除,只是潜伏下来了,并且潜伏得很深。在第三季季终,福尔摩斯不幸复吸,其父听闻这一消息后赶往纽约。华生则在丧偶后回到福尔摩斯身边 。福尔摩斯和华生加入了纽约警察局的搜捕行动,寻找一起连续爆炸案,该 炸弹客在休眠六年后再次活跃起来。在调查期间,华生向一名前罪犯,辛维尔·约翰森 ( 尼尔森·埃利斯 饰)寻求帮助,她在当外科医生时救了他一命 。
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